Alzheimer eiwitcomplex in superresolutie

08/07/2020

Super-resolutie microscopie laat wetenschappers toe om eiwitinteracties beter dan ooit tevoren te bestuderen. Een Leuvens onderzoeksteam onder leiding van Wim Annaert (VIB-KU Leuven) onthult zo nieuwe inzichten over het eiwitcomplex gamma-secretase, dat een cruciale rol speelt bij de ziekte van Alzheimer en sommige vormen van kanker.

Gamma-secretase is een eiwitcomplex dat uit vier verschillende onderdelen is opgebouwd en ingebed zit in het celmembraan. Omdat het betrokken is bij verschillende ziekteprocessen, zoals alzheimer en kanker, wordt de werking van dit eiwitcomplex door heel wat onderzoekers wereldwijd onder de loep genomen. 

Toch bleef het vanwege een gebrek aan microscopische resolutie tot nu toe erg moeilijk om een direct beeld te vormen van de interactie binnen en tussen verschillende van deze eiwitcomplexen.

"Hoewel er de afgelopen jaren enorm veel vooruitgang is geboekt om de eiwitstructuur van gamma-secretase tot op atomaire schaal in kaart te brengen, konden we tot nu toe nog steeds niet direct visualiseren hoe deze eiwitcomplexen zich in het membranen van levende cellen verhouden", zegt prof. Wim Annaert van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek.
Annaert is gespecialiseerd in de moleculaire biologie van membraantransport, en samen met zijn team maakte hij gebruik van de nieuwe ontwikkelingen in superresolutiemicroscopie om de distributie van gamma-secretase complexen in het membraan te analyseren.

"Gezien de diffractielimiet van licht is conventionele lichtmicroscopie beperkt tot een resolutie van zo’n 200 nanometer, wat betekent dat eiwitten die zich dichter bij elkaar bevinden niet van elkaar te onderscheiden zijn", legt Abril Escamilla-Ayala uit. Zij is doctoraatstudent in het labo van Annaert. 

“Met de komst van superresolutiemicroscopie kunnen we nu structuren in de cel echt van dichtbij bekijken en de aanwezigheid en spreiding van afzonderlijke eiwitten in hun oorspronkelijke context bestuderen.”

Het team stelde vast dat de meeste gamma-secretase complexen op het celoppervlak ofwel individueel of in paar voorkomen; groeperingen van een hogere orde (per drie of vier) waren eerder zeldzaam. Ze analyseerden ook de interacties tussen gamma-secretase en andere eiwitten. 

“In tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, lijkt het er niet op dat er zogenaamde mega-associaties van verschillende types secretases stabiel voorkomen in het celmembraan,” zegt Annaert. “Het lijkt eerder om tijdelijke ‘hotspots’ te gaan wat een grotere dynamiek en complexiteit in regulatie suggereert.” 

Volgens Annaert is het cruciaal om via superresolutiemicroscopie de dynamische verdeling van gamma-secretase in het membraan in real time te analyseren: “We zullen een veel gedetailleerder beeld kunnen krijgen van de rol van gamma-secretase bij de ziekte van Alzheimer bijvoorbeeld, als we de verdeling, interacties en dynamiek van dit eiwitcomplex heel specifiek op contactplaatsen tussen zenuwcellen kunnen analyseren."

Publicatie
Super-resolution microscopy reveals majorly mono- and dimeric presenilin1/γ-secretase at the cell surface, Escamilla-Ayala et al. eLife 2020

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be. 
 

Deel dit verhaal

Research