22/07/2020

De hersenen van mensen met alzheimer zitten vol met wat wetenschappers ‘amyloïde plaques’ noemen: ophopingen van het eiwitstukje amyloïde bèta. Ondanks tientallen jaren van onderzoek is het nog steeds niet duidelijk welke rol deze plaques juist spelen in het ziekteproces. Een onderzoeksteam onder leiding van Bart De Strooper en Mark Fiers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek in Leuven gebruikte baanbrekende technologieën om in ongezien detail te onderzoeken wat er gebeurt in hersencellen in de directe omgeving van plaques. In het prestigieuze tijdschrift Cell rapporteren ze hoe verschillende types hersencellen gecoördineerd reageren op amyloïde plaques. Een reactie die aanvankelijk waarschijnlijk beschermend is, maar op lange termijn schadelijk voor de hersenen.

Meer dan een eeuw geleden beschreef Alois Alzheimer voor het eerst plaques in het hersenweefsel van een overleden patiënte met dementie. De ziekte die nu zijn naam draagt treft één op de vijf 80-plussers in ons land en is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van dementie. 

Hoewel we vandaag veel meer weten over alzheimer en de moleculaire processen die leiden tot de typische hersenschade en geheugenverlies, blijft de relatie tussen de amyloïde plaques en het ziekteproces nog steeds onduidelijk. 

“De eiwitopstapeling in amyloïde plaques zou een oorzaak of gevolg van de ziekte kunnen zijn, maar hoe dan ook leiden de ophopingen tot aftakeling van hersenweefsel,” zegt Alzheimer expert Bart De Strooper (VIB-KU Leuven). Zijn team ging op zoek naar de moleculaire veranderingen die plaatsvinden in de hersencellen die zich in de directe omgeving van de plaques bevinden.

“We gebruikten de allernieuwste technologieën om in honderden stukjes weefsel de veranderingen te analyseren die optreden in aanwezigheid van amyloïde plaques,” legt Mark Fiers uit, die samen met De Strooper de studie leidde. “Op deze manier wilden we een grote dataset aanleggen van alle veranderingen die optreden wanneer er alsmaar meer amyloïde eiwit zich ophoopt in de plaques, zowel in hersenweefsel van muizen als van mensen.”

Twee netwerken
“Voor elke individuele cel in de onmiddellijke omgeving van de amyloïde plaques gingen we na welke genen werden aan- of uitgezet,” legt Wei-Ting Chen uit, een postdoctoraal onderzoeker in het team van De Strooper. “Hoe meer amyloïde bèta werd afgezet, hoe sterker de respons van de verschillende hersencellen in de buurt voor een netwerk van 57 genen.” Deze genen werden vooral geactiveerd in astroglia en microglia, twee soorten ondersteunende hersencellen, en werden niet geactiveerd in afwezigheid van amyloïde plaques.

Foto: in de hersenen van muizen van 3, 6, 12 en 18 maanden oud lokken amyloide plaques (wit) een reactie uit van astrocyten, een specifiek type hersencellen, aangekleurd in het groen

“We vonden ook interessante veranderingen in een tweede netwerk van genen, die voornamelijk geactiveerd werden door een ander type hersencellen, namelijk oligodendrocyten", voegt Ashley Lu, PhD-student in het team, toe. “Dit netwerk werd actief in aanwezigheid van kleine hoeveelheden amyloïde eiwit.”

“Veel van de genen in deze netwerken vertonen vergelijkbare veranderingen in stalen van menselijke hersenweefsels, wat aanwijst dat plaques ook bij mensen dezelfde reactie uitlokken,” voegt Fiers toe.

Plaques als doelwit
“Onze resultaten tonen aan dat amyloïde plaques geen onschuldig nevenverschijnsel van de ziekte van Alzheimer zijn, zoals soms wordt gesuggereerd, maar dat ze juist een sterke en gecoördineerde respons uitlokken bij alle omringende cellen,” zegt De Strooper.
“We moeten nu zien te begrijpen of de cellulaire processen die in gang gezet worden door de plaques ook weer omkeren als de eiwitophopingen zelf weggewerkt worden. Dat is namelijk de bedoeling van de immuuntherapie die momenteel in ontwikkeling is als behandeling tegen alzheimer.”

Foto: Een halve doorsnede van muizenhersenen, aangekleurd voor verschillende types hersencellen

Publicatie
Spatial transcriptomics and in situ sequencing uncover coordinated cell responses to amyloid-β plaques in Alzheimer’s disease, Chen, Lu et al. Cell 2020
DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.038
 

Deel dit verhaal

Research