18/12/2020

Onderzoekers brengen de 3D-structuur van een enzym in kaart dat verband houdt met de ziekte van Parkinson en epilepsie

Onderzoekers van het labo van prof. Wim Versées (VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie) in samenwerking met de groep van prof. Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) ontrafelden de driedimensionale structuur van een enzym betrokken bij parkinson, epilepsie, alzheimer en het downsyndroom. Enzymen zijn eiwitten die biologische processen in ons lichaam, inclusief onze hersenen, versnellen. Daarom leiden 'fouten' in deze hersenenzymen vaak tot neurologische aandoeningen. De nieuwe 3D-structuur toont het enzym Synaptojanin1 'in actie' en opent perspectieven voor nieuwe behandelingspistes.

Heel wat belangrijke processen in onze hersenen gebeuren via complexe signaalroutes en via interacties tussen moleculaire boodschappers, waaronder bepaalde lipiden (‘vetten’). Het is belangrijk dat de hoeveelheid van deze lipiden altijd op peil gehouden wordt, en dat gebeurt onder andere door het enzym Synaptojanin1. 

Afbeelding: De driedimensionale structuur van Synaptojanin1 (grijs) toont het enzym “klaar voor actie” terwijl het gebonden is aan het lipide (blauw) dat het zal afbreken.(Copyright: Christian Galicia)

Teveel Synaptojanin1 leidt tot gevaarlijk lage niveaus van deze lipiden, zoals het geval is bij de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down. Genetische fouten in Synaptojanin1 leiden dan weer tot te hoge lipideniveaus, wat gepaard gaat met de ziekte van Parkinson en epilepsie.
"Synaptojanin1 zou een zeer aantrekkelijk doelwit zijn om nieuwe ziektebehandelingen te ontwikkelen," zegt Wim Versées van het VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie, "maar onze beperkte kennis over de werking van dit enzym staat de ontwikkeling van geneesmiddelen in de weg."

Van 3D-structuur naar functie
De functie van een enzym hangt sterk af van zijn vorm of driedimensionale structuur, legt Wim Versées uit: "Function follows structure, zeggen eiwitbiologen vaak, waarmee ze bedoelen dat de gedetailleerde driedimensionale vorm van enzymen veel kan vertellen over hoe ze werken, en nog belangrijker: waar het mis kan gaan." 
Het team van Versées brengt nu voor het eerst de 3D-structuur van Synaptojanin1 in beeld terwijl het op het punt staat om een lipide af te breken.

"We gebruikten röntgenkristallografie om Synaptojanin1 te kunnen visualiseren," legt Christian Galicia, één van de betrokken onderzoekers, uit. "Daarom hebben we eerst kristallen van het enzym gemaakt met behulp van nanobodies, antilichaamfragmenten afkomstig van een lama."
Door het eiwitkristal in vloeibare stikstof (met een temperatuur van -200°C) onder te dompelen, konden de wetenschappers het enzym bevriezen net op het moment dat het op het punt stond een lipidemolecule af te breken. "Aan de hand van deze structuur kunnen we nu ontrafelen hoe dit enzym in onze hersenen werkt, en hoe fouten de enzymfunctie kunnen beïnvloeden en ziektes veroorzaken."

Startpunt voor het ontdekken van medicijnen
Het team werkte samen met parkinson-onderzoeker Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek), die enthousiast is over de implicaties van de studie: "We ontdekten dat genetische wijzigingen in Synaptojanin1 die verband houden met de ziekte van Parkinson en epilepsie leiden tot een verminderde activiteit van het enzym. Onze resultaten wijzen op een verband tussen de impact op de enzymactiviteit en de ernst van de symptomen. De structuur zal ons in staat stellen nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen."

Wim Versées is het daarmee eens: "Hoewel de structuur op zich geen oplossing biedt voor patiënten, weten we nu tenminste waar en hoe we moeten zoeken."
 

Publicatie
Paesmans, Martin et al. (2020) A structure of substrate-bound Synaptojanin1 provides new insights in its mechanism and the effect of disease mutations. eLife.

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be. 
 

Share this story

Research

Press

For press related issues contact VIB' Press Contacts or call +32 9 244 66 11