Zwaarlijvigheid gaat gepaard met verstoorde darmflora, maar niet bij patiënten die behandeld worden met cholesterolverlagers

06/05/2020

Het Europese MetaCardis consortium, een samenwerking tussen wetenschapers uit zes EU-landen, startte in 2012 met onderzoek naar een mogelijke rol van de darmflora bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Deze samenwerking, gecoördineerd door Prof. Karine Clement (INSERM, Frankrijk) bestudeert meer dan 2.000 patiënten in verschillende stadia van de ziekte (van gezond tot obesitas, diabetes, hart-en vaatziekten). 

Vandaag stelt Metacardis, meer bepaald het team van Prof. Jeroen Raes (VIB-KU Leuven Centrum voor Microbiologie) samen met Prof. Clement, de eerste resultaten voor in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature. De wetenschappers tonen aan dat cholesterolverlagers (statines) mogelijk gebruikt kunnen worden om verstoringen in de samenstelling van de darmflora tegen te gaan.

In hun artikel met als titel ‘Statin therapy associates with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis’ onderzoeken Jeroen Raes (VIB-KU Leuven Centrum voor Microbiologie) en zijn collega’s de samenstelling van de darmflora in een subset van ongeveer 900 vrijwilligers met een BMI tussen 18 en 73 kg.m-2 uit drie verschillende landen (Frankrijk, Denemarken en Duitsland).

Hoewel reeds eerder werd aangetoond dat de darmflora van zwaarlijvige personen verschilt van deze van mensen met een normale lichaamsbouw, stelde de unieke expertise in kwantitatief darmfloraonderzoek van het Raes Lab de wetenschappers in staat deze intrigerende kwestie vanuit een geheel nieuwe hoek te benaderen.

Prof. Jeroen Raes: ‘Recent hebben we het bestaan aangetoond van een specifieke darmflora-samenstelling (‘darmtype’ of ’enterotype’) die vaak blijkt voor te komen bij personen die lijden aan darmontsteking (zoals bij de ziekte van Crohn), multiple sclerosis en depressie. Dit verstoorde  enterotype telt bijzonder weinig bacteriën en wordt gekenmerkt door een lage biodiversiteit. Bovendien zijn het net de bacteriën waarvan aangetoond werd dat ze darmontsteking afremmen die ontbreken, zoals bijvoorbeeld Faecalibacterium. Zelfs bij gezonde vrijwilligers die drager zijn van wat we een Bact2 enterotype noemen, stelden we licht verhoogde ontstekingsniveaus vast. Aangezien ook zwaarlijvigheid gepaard gaat met verhoogde ontsteking, wilden we onderzoeken of Bact2 ook vaker voorkomt bij obese personen.’

Door de darmflorasamenstelling van personen met verschillende lichaamsbouw in kaart te brengen, stelden de MetaCardis onderzoekers vast dat het voorkomen van het Bact2 enterotype inderdaad toeneemt bij vrijwilligers met een hogere BMI. Terwijl Bact2 werd vastgesteld bij amper 4% van de deelnemers met een normale lichaamsbouw, steeg dat percentages tot 19% bij obese vrijwilligers. Deze resultaten werden bovendien bevestigd door vergelijking met de data van 2.350 deelnemers van het door Raes gecoördineerde Vlaams Darmflora Project (www.vib.be/darmflora).

Sara Vieira-Silva (VIB-KU Leuven Centrum voor Microbiologie): ‘Bovendien stelden we vast dat de dragers van het Bact2 enterotype meer uitgesproken ontstekingswaarden vertoonden dan we verwachtten op basis van hun BMI. Hoewel de opzet van onze studie niet toelaat een oorzakelijk verband te claimen, suggereren onze analyses wel dat darmbacteriën een rol zouden spelen bij de ontwikkeling van obesitas-gerelateerde aandoeningen (zoals bvb. diabetes en hartaanvallen) door bij te dragen tot een verhoogde systemische inflammatie. Deze resultaten bevestigden dus onze studiehypothese. Groot was echter onze verbazing toen we de darmflorasamenstelling van deelnemers die statines voorgeschreven kregen van naderbij bestudeerden.’

Statines zijn geneesmiddelen die voorgeschreven worden aan mensen die een verhoogd risico lopen op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Gebruik van statines verlaagt niet enkel de cholesterolspiegel, het vermindert ook systemische inflammatie in patiënten. Vandaag beschrijven Vieira-Silva en haar collega’s wat mogelijk een derde therapeutisch effect van statines kan blijken te zijn, namelijk een impact op de samenstelling van de darmflora. Bij zwaarlijvige personen die statines voorgeschreven kregen, bleek het dysbiotische Bact2 enterotype slechts voor te komen bij 6% van de vrijwilligers. Dat is opmerkelijk lager dan bij obese personen die geen statines namen (19%) en vergelijkbaar met het voorkomen bij deelnemers met een normale lichaamsbouw (4%). Deze opmerkelijke resultaten werden opnieuw bevestigd bij deelnemers aan het Vlaams Darmflora Project, maar ook in een afzonderlijk cohort van 280 MetaCardis vrijwilligers die lijden aan hartziekten.

Sara Vieira-Silva : ‘Onze resultaten suggereren dat statines mogelijk de verstoorde darmflora die bijdraagt tot ontsteking bij zwaarlijvige personen (positief) kan beïnvloeden. Dat kan op verschillende manieren. Enerzijds is het mogelijk dat het inflammatie-onderdrukkende effect van statines de ontwikkeling van een normale, gezonde darmflora toelaat. Anderzijds heeft eerder onderzoek reeds aangetoond dat statines de groei van verschillende bacteriën kan beïnvloeden. Dit directe effect kan zorgen voor verschuivingen in de darmflorasamenstelling die net aan de basis kunnen liggen van de anti-inflammatoire eigenschappen van statines.’

Hoewel strategieën om de samenstelling van de darmflora te beïnvloeden al langer onderzocht worden, beperkte dit onderzoek zich voornamelijk tot dieetinterventies en het gebruik van pre- en probiotica, met als doel bepaalde bacteriën te introduceren in het darmecosysteem of hun groei te bevorderen. De laatste jaren kon echter een hernieuwde interesse vastgesteld worden in het gebruik van nieuwe moleculen en geneesmiddelen voor darmfloramodulatie. Het MetaCardis onderzoek zal deze tendens ongetwijfeld nog versterken.

Prof. Jeroen Raes : ‘Een mogelijk positief effect van het gebruik van statines op de samenstelling van de darmflora opent heel wat perspectieven – we hebben nu een zeer sterke kandidaat voor een darmflora-verbeterend medicijn om verder te testen. We hebben reeds eerder vastgesteld dat het verstoorde Bact2 enterotype – dat minder voorkomt bij mensen die statines nemen – gelinkt kan worden aan heel wat aandoeningen waarbij men een rol van de darmflora vermoedt. Onze resultaten suggereren dat statines, op basis van hun invloed op de darmflora, mogelijks veel bredere toepassingen hebben.’

Ondanks hun enthousiasme roepen de MetaCardis wetenschappers toch op tot de nodige voorzichtigheid bij de interpretatie van hun bevindingen.

Hoewel de resultaten van de studie veelbelovend zijn, zijn ze gebaseerd op cross-sectionele analyses. De onderzoekers hebben geen vrijwilligers opgevolgd die net begonnen aan een behandeling met statines. Dat maakt dat momenteel geen oorzakelijk verband geclaimd kan worden. Ook kan men niet uitsluiten dat factoren die de wetenschappers niet in rekening brachten toch een rol gespeeld hebben. Zo kan men zich voorstellen dat deelnemers die eerder te horen kregen een verhoogd risico te lopen op hart- en vaatziekten (en dus statines voorgeschreven kregen), plotseling hun levensstijl radicaal omgegooid hebben. Een gezondere levensstijl zou zo een verklaring kunnen vormen voor de resultaten. ‘Onze analyses zijn zeker veelbelovend’, benadrukken de MetaCardis onderzoekers, ‘maar vooraleer we statines gaan voorschrijven om de samenstelling van iemands darmflora te wijzigen, moeten we – zoals steeds - onze bevindingen bevestigen in een volgens de regels van de kunst opgezette gerandomiseerde interventiestudie.’

Deze studie vormt de eerste publicatie van het Europese MetaCardis consortium. Het MetaCardis onderzoek wordt ondersteund door de Europese Commissie met als doel de rol van de darmflora bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten in kaart te brengen.

Prof. Karine Clément (MetaCardis consortium coördinator): ‘Aangezien obesitas een belangrijke risicofactor is bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten, gaven we prioriteit aan het in kaart brengen van afwijkingen in de darmflora bij zwaarlijvige individuen. Ons onderzoek beperkt zich echter niet tot zwaarlijvigheid: we willen te weten komen of en hoe de darmflora kan bijdragen tot het ontstaan hart- en vaatziekten. Op basis van de nieuwe inzichten die ons onderzoek kan opleveren, hopen we innovatieve diagnostische, preventieve en zelfs therapeutische strategieën te kunnen formuleren die zich richten op de darmflora. We hopen binnenkort met verdere MetaCardis resultaten naar buiten te kunnen komen.’

Publicatie
Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis, Nature 2020
DOI: 10.1038/s41586-020-2269-x
 

Share this story

Research