Een markt in Wuhan

Op 30 december 2019 maakten gezondheidsautoriteiten in Wuhan, de hoofdstad van de Chinese provincie Hubei, melding van een cluster van patiënten met een longontsteking van onbekende oorzaak. Bijna alle patiënten hadden dezelfde lokale voedselmarkt bezocht. De lokale autoriteiten stonden voor een raadsel. De markt werd snel gesloten, maar de aandoening bleef zich uitbreiden. Ze ging over van mens op mens. Wat was echter de oorzaak? Wellicht een nieuw virus.

Enkele dagen later al postten virologen uit Shanghai de volledige genoomsequentie van het virus uit Wuhan op Genbank, een publieke internationale databank voor gen- en genoominformatie.

Die informatie was ongelooflijk belangrijk: het was het startsein voor de ontwikkeling van diagnostische tests, voor de zoektocht naar geneesmiddelen en voor een wedloop naar een vaccin.

De ziekteverwekker bleek te behoren tot de coronavirussen. Dit zijn enkelstrengige RNA-virussen die zo worden genoemd omwille van de krans die zich aftekent rond elk virusdeeltje. Het ging echter om een ‘nieuw’, alleszins ongekend virus met een genoom van 29.903 RNA-letters.

En toch was dit virus niet helemaal een onbekende. Het bleek een broertje van de eerder geïsoleerde SARS- en MERS-virussen. Daarom kreeg het de naam SARS-CoV-2. De ziekte die het virus veroorzaakt, noemen we sindsdien COVID-19 van ‘coronavirus disease 2019’. 

De sequentie gaf ook meteen inzicht in de eigenschappen van het virus. Onmiddellijk na de publicatie van de genoomsequentie konden onderzoekers bewijzen dat het virus via het belangrijkste eiwit aan zijn buitenzijde - het ‘S’- of ‘Spike’-eiwit - contact maakt met de zogenaamde ACE2-receptoren van longcellen en op die manier de cel binnendringt.

Tot in de eigen living

De rest van het verhaal heeft iedereen aan den lijve ondervonden. Door het ontbreken van enige immuniteit onder de plaatselijke bevolking in Wuhan verspreidde het virus zich razendsnel in de omgeving. Door vliegtuigreizigers - Wuhan is een wereldstad met 11 miljoen inwoners - werd het virus geëxporteerd eerst over heel China, vervolgens Azië en later Europa en de rest van de wereld.

Omdat SARS-CoV-2 zich verspreidt via druppelinfecties van mens tot mens is het belangrijk om zo weinig mogelijk mensen te zien, afstand te houden, mond- en neuskapjes te dragen en de handen te ontsmetten. Vanaf maart 2020 ging half de wereld in een vorm van collectieve quarantaine om de verspreiding van het virus af te remmen.

De symptomen van COVID-19 benaderen die van griep: koorts, droge hoest, vermoeidheid, kortademigheid, keelpijn, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen, misselijkheid, verstopte neus en diarree. Typisch voor COVID-19 zijn het – meestal tijdelijk - verlies van reuk- en smaak. Die eerder milde symptomen kunnen overgaan in longontsteking, bloedspuwing, trombose, blokkering van de nieren, sepsis, hart- en herseninfarct tot zelfs overlijden.

Sommige mensen die besmet worden, hebben nauwelijks last van het virus, anderen - en dan vooral ouderen - lopen het grootste risico op ernstige complicaties, op een opname in een intensieve zorgeenheid of om te overlijden. Toch kan COVID-19 iedereen treffen. Er zijn ook jonge mensen overleden aan het SARS-CoV-2-virus.

Een vaccin op 12 maanden

Het was van bij het begin van de epidemie - en de latere pandemie - duidelijk dat een beschermend vaccin een sleutelrol zou spelen om de verdere verspreiding van het virus tegen te gaan. Alleen, zoals we in hier schetsen, neemt de normale procedure om tot een vaccin te komen tien jaar in beslag, die tijd had de wereld niet.

Daarom werd de druk op onderzoekers, vaccinontwikkelaars en overheden ontzettend groot om de normale procedures te versnellen. Al snel ontstonden dan ook internationale samenwerkingen en overheidsmaatregelen om de ontwikkelingstermijn van COVID-19-vaccins drastisch in te korten. 

Daarnaast werd op meer dan één paard ingezet: tientallen academische labs, onderzoeksinstellingen, ziekenhuizen, biotechnologische en farmaceutische bedrijven gingen meteen aan de slag en zetten de wedren voor een vaccin in. Sommige onderzoeksorganisaties en farmabedrijven hadden al ervaring opgedaan met SARS en MERS, andere gebruikten alternatieve platforms vanuit hun eigen vaccinexpertise.

Hoezeer kon de ontwikkelingstijd worden ingekort om tot een volwaardig COVID-19- vaccin te komen? Met 90%, maakte de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) zich sterk. Als alles goed verloopt, moest het mogelijk zijn om een vaccin klaar te hebben op twaalf maanden tijd. Dus in de loop van het voorjaar 2021, voorspelde CEPI. 

Dat kan wel alleen als de traditionele fasen in vaccinontwikkeling en -productie, die normaal achter elkaar lopen, nu in parallel gebeuren. Bovendien zouden onderzoekers, industrie en overheid de handen in elkaar moeten slaan en kort op de bal spelen zodat geen dag, uur of minuut verloren gaat aan onnodige administratieve formaliteiten.

En inderdaad, de ontwikkeling van een COVID-19-vaccin nam een bijzonder hoge vlucht. Midden november 2020 rapporteerde de WHO over 212 COVID-19-vaccins in ontwikkeling. De meeste vaccins, 164, bevonden zich nog in preklinische fase, toch hadden 48 kandidaatvaccins al de stap gezet naar de klinische fase. 

Elf vaccins zaten midden november in een fase 3 klinisch onderzoek. In deze fase wordt de effectiviteit van de vaccins getest bij grote groepen mensen (duizenden tot tienduizenden). Het zijn placebogecontroleerde studies waarbij een deel van de vrijwilligers een echt vaccin krijgt en een ander deel een nep- of placebovaccin. Door de uiteindelijke infectiegraad en ziekte-symptomen tussen beide groepen te vergelijken, kan men nagaan hoe werkzaam het vaccin is.

Bij de elf vaccins die het verst zijn gevorderd vinden we onder meer vier Chinese vaccins (twee ervan van hetzelfde Chinese staatsbedrijf, Sinopharm), een uit Rusland en een aantal van Europese of Amerikaanse bedrijven/onderzoeksinstellingen. Tot deze laatste behoren de vaccins van Oxford University Hospitals/Astra Zeneca, Moderna/de Amerikaanse overheid (NIAID), BioNTech/Pfizer en Janssen Pharmaceutica (J&J).

BioNTech/Pfizer, Moderna en Gamaleya maakten in de eerste helft van november 2019 al interimresultaten van hun fase 3-studies bekend. Hieruit bleek dat zij een bescherming van 90% tot 95% bieden.

Het Oxford/AstraZeneca-vaccin bood een bescherming tussen 60% en 90%, afhankelijk van de toegediende dosis.

De verschillende vaccins gebruiken andere technologieën. Vooral de Chinese vaccins baseren zich op geïnactiveerde SARS-CoV-2- virussen. Het Russische en de Westerse vaccins gebruiken recombinante DNA-technieken en/of genvaccintechnologie.

In december 2020 werd het vaccin van BioNTech/Pfizer goedgekeurd door de Europese Commissie. Het Moderna vaccin doorstond kort daarna de strenge controle en werd in januari 2021 goedgekeurd.

Lees meer over de coronavaccins op laatjevaccineren.be

TRADITIONEEL PARADIGMA VAN VACCINONTWIKKELING – 5 TOT 10 JAAR

PANDEMIEPARADIGMA: OVERLAPPENDE FASEN, ONTWIKKELING < 1 JAAR

Verschil tussen traditionele vaccinontwikkeling en ontwikkeling met een pandemisch paradigma

Het pandemische paradigma vereist dat er meerdere activiteiten tegelijkertijd worden uitgevoerd met een financieel risico voor ontwikkelaars en fabrikanten zonder te weten of het kandidaat-vaccin veilig en effectief zal zijn. Dit betekent ook een zeer vroege opschaling van de productie naar commerciële schaal voordat een klinisch ‘proof of concept’ wordt vastgesteld.

Hoe kwam het vaccin van BioNTech/Pfizer tot stand?

SARS-CoV-2-coronavirussen bestaan uit ronde virale deeltjes bedekt met eiwitten - de spike eiwitten - die uit hun oppervlak steken. Deze spikes geven het virus zijn kroonvormig uiterlijk. Met deze uitstekende eiwitten binden de virussen zich aan menselijke cellen, waarna ze zich een weg banen naar binnen. In de cel wordt hun genetisch materiaal - een RNA-molecule - afgeschreven en worden nieuwe virussen gevormd.

Het BioNTech/Pfizer-vaccin bestaat uit een kort segment genetisch materiaal, boodschapper-RNA, dat de instructies om een onschuldige versie van deze spike-eiwitten aan te maken. 

Het boodschapper-RNA wordt verpakt in ultrakleine vetdruppeltjes, zogenaamde LNPs, wat staat voor Lipide Nanopartikels. Deze LNPs beschermen het RNA tegen afbraak maar zorgen er ook voor dat het RNA makkelijker wordt opgenomen door de cellen van ons lichaam. 

Eenmaal in de cel wordt het boodschapper-RNA vertaald in spike-eiwitten waartegen afweercellen in actie komen. Bij een latere besmetting met het echte SARS-CoV-2-virus zullen deze afweercellen de spike-eiwitten op het virus erkennen en blokkeren. In tegenstelling tot bijvoorbeeld levende vaccins bevatten deze RNA-vaccins zelf geen virus. Het vaccin van Moderna is met dezelfde technologie ontwikkeld. 

Uitgaande van de genetische sequentie-informatie van het SARS-CoV-2-virus werden 20 kandidaat RNA-vaccins ontworpen. Deze ondergingen preklinische studies waarna vier kandidaten werden verpakt in lipide-nanopartikels (LNPs) die alle vier werden getest in fase 1/2 klinische studies. Met één van die kandidaten - BNT162b2 - werd verdergegaan in fase 2/3 klinische studies.

Hoe kwam het vaccin van Janssen Pharmaceutica tot stand?

Janssen Pharmaceutica heeft voor haar vaccin gericht tegen het SARS-CoV-2-virus het zogenaamde AdVac-technologische platform gebruikt dat ze oorspronkelijk voor haar ebolavaccin heeft ontwikkeld.

Het komt erop neer dat Janssenonderzoekers de genetische code voor het spike-eiwit van SARS-CoV-2 hebben ingebouwd in een genetische gewijzigd adenovirus. Het adenovirus dient met andere woorden als een vector, een transportmiddel, om een stukje genetische code van het SARS-CoV-2-virus in cellen van ons lichaam te brengen.

Adenovirussen kennen we van eerder onschuldige aandoeningen als verkoudheden. Bovendien werd het gebruikte adenovirus nog verder verzwakt door er genetische wijzigingen in aan te brengen.

Eenmaal geïnjecteerd in het lichaam, gaan lichaamscellen spike-eiwitten produceren waartegen onze afweer in het verweer komt. Van het AdVac-platform weten we dat het niet alleen leidt tot een respons met antilichamen, er worden ook B-geheugencellen gevormd evenals T-helpercellen en cytotoxische T-cellen (zie hoofdstuk 5 in dossier).

Door die brede immuunrespons is het mogelijk dat voor dit vaccin slechts één inenting nodig is.
Het AZD 1222-vaccin van de University of Oxford/AstraZeneca en het Russische Sputnik V-vaccin maken eveneens gebruik van adenovirussen als vector.

HET ADVAC-PLATFORM ALS BASIS VAN HET JANSSEN-VACCIN

referenties